Les dermatomyosites (DM) sont des pathologies chroniques invalidantes (atteintes musculaires et cutanées) pouvant engager le pronostic vital (atteinte respiratoire). Elles sont caractérisées par une atrophie des fibres musculaires périfasciculaires et vasculopathie. Les DM peuvent être réfractaires aux traitements corticoïdes et immunosuppresseurs, qui exposent les patients à de nombreux effets secondaires. La DM est associée à une surexpression des gènes stimulés par l’interféron de type I (IFN-I) (appelée signature IFN). L’activation de la signature IFN-I est permise par des Janus-kinases (JAK1-2) présentes sous le récepteur membranaire de l’IFN-I.

tester l’efficacité de l’inhibition de la voie IFN-I par un inhibiteur des JAK, in vitro et chez l’homme.

In vitro, l’effet de l’IFN-I sur cellules musculaires humaines primaires et des cellules endothéliales (HMEC) a été testé en présence ou non d’inhibiteur JAK1/2 (ruxolitinib). Trois patients souffrant de DM réfractaires aux traitements habituels ont été traités avec du ruxolitinib pendant 3 mois. L’activité dermatologique a été mesurée par le score Clinical Disease Activity Skin Index (score maximal=116) et l’atteinte musculaire a été mesurée par l’échelle MRC (score maximal=5). L’HAQ a été réalisée pour les scores de handicap (score maximal=3). Le taux sérique d’IFN-I a été mesuré par SIMOA^® et le score IFN a été établi à partir du niveau de transcription de 8 gènes stimulés par l’IFN (par PCR). Les valeurs initiales ainsi que les deltas de variations à m3 sont exprimées comme suit : médiane (minimum–maximum).

L’activation de la voie IFN-I inhibe la différenciation des cellules musculaires, diminue leur surface (282±111,9 mm² en présence d’IFN-I) comparativement aux myotubes non traités (357,5±124,8 mm², p≤0,05) et provoque une hyperexpression des gènes associés à l’atrophie. Les cellules endothéliales exposées à l’IFN-I perdent aussi leur capacité à se différencier en réseau vasculaire, comparativement au groupe contrôle (longueur du réseau capillaire respective 1951±223mm vs 9885±569mm ; p≤0,001). In vitro, le ruxolitinib restaure la différenciation et la taille normale des fibres musculaires. De même, l’inhibition de l’angiogenèse induite par l’IFN-I sur les cellules endothéliales est abolie en présence de ruxolitinib. Trois patients avec DM réfractaires ont été traités par ruxolitinib. Les patients (âgés de 59 à 79 ans) présentaient tous des anticorps spécifiques (anti-TIF18 ; n=2 et anti-SAE ; n=1). Avant traitement, le CDASI score est à 27 (26–44) et le HAQ à 0,875 (0,875–2,125). Une amélioration spectaculaire est constatée 3 mois après le début du traitement. Les lésions cutanées sont nettement améliorées avec une diminution du CDASI de 20 (11–30). De même, on note une diminution notable du score HAQ de 0,5 (0,125–1,375). Les patients étaient peu, voire non déficitaires à l’inclusion (MRC 4/5), de fait aucune variation significative n’a été observée à m3. Ces résultats ont été corroborés par la diminution du taux plasmatique IFN-I de 17,7 fg/mL (taux initial à 29,9 fg/mL). Le score IFN-I diminue lui-aussi de 5,8 (score IFN avant traitement à 6,9).

In vitro, le ruxolitinib inhibe les lésions cellulaires induites par l’IFN-I. Les DM réfractaires ont présenté une réponse clinique spectaculaire sous traitement associée à une amélioration de la signature IFN-I plasmatique. Les inhibiteurs des JAK sont un traitement prometteur de la DM.